Регуляция иммунного ответа через перестройку клеточного метаболизма ‒ одна из ключевых тем современной иммунологии. В последние несколько лет ученые описали ряд примеров такой регуляции. В частности, совместная работа ученых из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Университета ИТМО показала, что макрофаги способны менять свой метаболизм и иммунную активность за счет выработки итаконата. Макрофаги играют важную роль в воспалительных процессах, и ученые предположили, что итаконат, или итаконовая кислота, снижает воспалительную активность макрофагов, блокируя один из важнейших ферментов в клетке. Эта работа была опубликована в 2016 году и вызвала широкий интерес в научном сообществе. Однако точные регуляторные механизмы действия этого вещества до сих пор описаны не были.
В новой работе, опубликованной в журнале Nature, исследователи впервые описали молекулярные механизмы действия итаконата. Ученые показали, что регуляция метаболизма посредством этого вещества может эффективно снижать воспаление при аутоиммунных заболеваниях в живых организмах.
«Эта работа началась со сбора и анализа данных о поведении макрофагов. В 2016 году мы охарактеризовали новый метаболит, регулирующий иммунный ответ, – итаконат, а теперь мы расшифровали механизм его действия. Это позволило применить производные итаконата для лечения псориаза в модельных организмах», ‒ рассказывает профессор Университета Вашингтона Максим Артемов.
Используя производные итаконата, ученым удалось значительно облегчить симптомы псориаза в эксперименте на мышах. От мышей исследователи перешли к изолированной культуре клеток кожи человека. В них наблюдался тот же эффект: воспаление снизилось, и симптомы псориаза стали менее выражены. Это позволяет предположить, что расшифрованный молекулярный механизм действия итаконата работает и в клетках человека. А значит, с помощью этого вещества и его производных можно бороться с воспалительными аутоиммунными заболеваниями.
Ученые выяснили, что итаконат и его производное диметил-итаконат активно связываются с тиоловыми группами клеточных белков и других молекул. Это свойство итаконата активирует электрофильный стресс, но деактивирует гены воспалительного ответа. В результате выборочно ингибируется синтез ключевых медиаторов воспаления, цитокинов IL-6, IL-12.
«Мы занялись поиском молекулярной мишени, на которую нацелен итаконат и его производные, ‒ комментирует ведущий автор статьи, сотрудник лаборатории Максима Артемова в Университете Вашингтона Моника Бамбоускова. ‒ После анализа литературы, мы решили изучить белковый каскад, регулирующий работу целого ряда “воспалительных” генов. Эти гены обеспечивают выработку цитокинов, поэтому их регуляторный каскад считается ключевым в развитии воспалительной реакции».
После серии экспериментов на клетках мышей ученые выяснили, что у итаконата есть не одна, а несколько альтернативных мишеней для воздействия на этот каскад.
«В ходе экспериментов мы получили большой массив данных, которые нужно было систематизировать и представить в удобной для биологов форме. Чтобы “взломать” молекулярные механизмы работы итаконата, нужно было сопоставить данные об изменении выработки десятков белков при разных условиях. Оказалось, что метаболические пути итаконата связаны с патогенезом некоторых аутоиммунных заболеваний, ‒ объясняет Алексей Сергушичев, сотрудник Лаборатории компьютерных технологий Университета ИТМО. ‒ Дальнейшие эксперименты показали, что итаконат действительно помогает бороться с аутоиммунными заболеваниями. Теперь мои коллеги планируют провести клинические испытания, чтобы проверить эффективность и безопасность препаратов на его основе».
Статья: Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ–ATF3 inflammatory axis. Monika Bambouskova et al. Nature, Apr. 18, 2018.
