Ученые Университета ИТМО и специалисты Мариинской больницы ведут работу над новым тромболитическим препаратом

Ваш препарат в последние дни вызвал большой ажиотаж, видео, рассказывающее о нем, набрало более 800 тысяч просмотров. Для начала расскажите, пожалуйста, о тромбозах, в чем их опасность, и почему к ним приковано столько внимания?

Руководитель Регионального сосудистого центра, врач-хирург Мариинской больницы Иван Дуданов: Актуальность проблемы действительно чрезвычайная. Если проанализировать причины всех, как мы говорим, неблагоприятных исходов, то есть летальных исходов, грозных осложнений, инвалидизаций, то тромбозы и эмболии — самые распространенные. На них приходится порядка двух третей всех неблагоприятных исходов.

Тромбоз — это формирование плотного сгустка на стенке сосуда. Если он возникает на артерии, которая привносит кровь в тот или иной орган, то снижается кровенаполнение этого органа, то есть развивается ишемия. Если просвет в сосуде полностью закрывается, то это приводит к гибели органа или части органа. К примеру, инсульт — образование участка погибшего мозга, или инфаркт — образование участка погибшего миокарда. Если тромб небольшой, то он может сорваться с места и закупорить более мелкие сосуды. Результат такой же — гибель органа или его части. Если тромб образовался в вене, то он затрудняет отток крови, что вызывает осложнения в виде отеков, формирования посттромботической болезни, это очень тяжелые инвалидизирующие патологии.

Приводить к образованию тромбов могут самые разные причины, заболевания и состояния — онкологические патологии, другие заболевания, обезвоживание. Также этому может способствовать прием ряда препаратов.

Как сейчас лечат тромбозы, и почему вы решили разрабатывать для этого принципиально новый препарат?

Руководитель центра SCAMT Университета ИТМО Владимир Виноградов: Методики растворения тромбов при помощи специальных тромболитических препаратов известны с конца XX века. Они, попадая в организм, вызывают каскад реакций, который приводит к образованию из вещества плазминогена, который содержится в нашей крови, плазмина. Он, собственно говоря, и растворяет тромб.

Однако как химик могу сказать, что с их использованием есть две важных проблемы. Первое — у таких препаратов очень короткое время существования в организме человека: как правило, они могут сохранять свою активность не более пяти-десяти минут после введения. Затем эти молекулы деактивируются организмом, который видит в них чужеродную субстанцию и старается максимально быстро нейтрализовать. С этим можно бороться только введением довольно большого количества препарата, чтобы он смог сохранить активность, пока не начнет действовать в месте тромбоза. Но тут возникает вторая проблема — если ввести препарата слишком много, то могут появиться так называемые геморрагические осложнения, проще говоря кровотечения — из десен, глазниц, ногтей, внутренние кровотечения. Таким образом, возникает проблема: введешь мало — не подействует, много — начнутся кровотечения.

Иван Дуданов: Еще одна проблема этого метода в том, что он эффективен только при введении в первые два-четыре часа от появления тромба, в так называемое «терапевтическое окно». Из-за этого количество больных, которые проходят такое лечение, равняется 4-6%. Нужно успеть привезти пациента из дома в стационар, обследовать, поставить диагноз и ввести тромболитический препарат. Поэтому в остальных случаях прибегают к различным методам удаления тромба.

Ваша разработка решит эти проблемы?

Владимир Виноградов: В SCAMT мы придерживаемся концепции, что не нужно создавать новые лечебные молекулы, если уже есть те, что работают. Активаторы плазмагена в мире существуют, со своей непосредственной функцией — растворением фибринового сгустка (тромба) — они справляются хорошо. Остается вопрос, как их доставить в целости и сохранности к тому месту, где этот препарат необходим.

Мы придумали уникальную композицию, которая совмещает в себе тромболитический эффект, возможность управления движением молекул в теле организма при помощи магнитного поля, а также антикоагулянтного эффекта. Антикоагулянт — это вещество, которое предотвращает образование новых тромбов. Обычно такие препараты нужно назначать в комплексе с тромболитической терапией. Однако есть проблема: антикоагулянты также приводят к потере активности тромболитических ферментов, поэтому их непросто комбинировать.

Мы же создали препарат, который можно довести до места образования тромба с помощью магнитного поля, там он активирует плазминоген и после этого предотвращает образование новых тромбов. При этом мы не изобретаем новую фармацевтическую молекулу. Уникальность именно в композиции этих трех компонентов.

Введение у нашего препарата точно такое же, как и у тех лекарств, что вводятся сейчас. Это укол в вену. Но после этого вещество движется под действием магнитного поля по направленной траектории к месту, где обнаружен тромб.

А как создается этот композит?

Владимир Виноградов: У нас три основных компонента. Первый — наночастицы магнетита. Это вещество имеет разрешение на ввод в организм человека, его используют в качестве контрастирующего реагента во время МРТ. Эти частицы обеспечивают магнитоуправление. Второй компонент — активатор плазминогена урокиназного типа, то есть само вещество, способствующее рассасыванию тромба. Наконец, третья часть — гепарин, который предупреждает образование новых тромбов.

Мы нашли схему, позволяющую оптимально сшить эти три компонента. Основную нагрузку в этой схеме выполняет магнетит: важно его не перегрузить органической составляющей, чтобы он не потерял возможность эффективного управления с помощью магнитного поля.

В 2018 году сообщалось, что препарат прошел доклинические исследования — каковы их результаты? Как они проходили?

Владимир Виноградов: На сегодняшний день мы действительно прошли стадию испытаний на клетках и на искусственных тромбах. Мы провели полноценные доклинические испытания. В ходе таких исследований оценивались фармакокинетика, фармакодинамика, эффективность, мутагенность и многое другое. Препарат вводился в животных, в любом случае для контроля делался также тест уже используемых препаратов.

В результате показатели токсичности, побочных действий были ниже, чем у используемых ныне препаратов. Это связано с тем, что доставляя препарат прямо к месту образования тромба мы можем вводить куда меньшее количество вещества.

Иван Дуданов: В ходе испытаний нужно оценивать не только качество, но и скорость действия. Мы наблюдали в протезах, которые вшивались в животных, что при использовании препарата вообще следов тромбообразования не оставалось, при этом давность тромба в протезах определялась не минутами, часами и сутками, а значительно большим временем их существования. При этом животные продолжали жить полной жизнью, так как доза препарата была атоксичной. В ходе испытаний выяснилось, что этого препарата нужно вводить примерно в 100 раз меньше, при этом он действует в 4000 – 4500 раз эффективнее.

Я слышал, что часть исследований проводилась непосредственно в Мариинской больнице?

Иван Дуданов: Да, исследования проводились. Разумеется, речь не идет об использовании препаратов в больнице на живых людях. Для тестов использовались расходные материалы — свернувшиеся сгустки крови в пробирках. Это остатки крови в пробирках, которые берутся у пациентов в качестве анализов биохимических и клинических, а по завершении исследований затем утилизируются.

Мы использовали эти сгустки, они были обезличены, данных пациентов на них не было. Для нас были важны сгустки, их размеры, время их существования и т.д. Такие тесты важны, потому что на ранних этапах можно использовать кровь животных, но потом надо использовать человеческую кровь.

Какую работу необходимо провести дальше перед выходом препарата на рынок?

Владимир Виноградов: Сейчас стоит вопрос о том, как мы пойдем в клинические испытания. В доклинических испытаниях мы можем использовать обычный магнит, в клинике мы обязаны уже использовать оборудование, имеющее сертификаты Минздрава, будь то скальпель, томограф или магнитная установка.

Необходимых нам магнитных установок в мире я знаю только одну. Она сейчас создается в Германии, проходит сертификацию в Европе. В России она пока недоступна. Все это требует серьезных инвестиций. Также ряд проблем связан с тем, что мы не создаем новую молекулу, а используем уже существующую.

Иван Дуданов: Перед нами еще огромное количество задач — предстоит много чего узнать в ходе клинических испытаний. Допустим, мы ввели препарат, есть магнитное поле, препарат циркулирует и нам нужно изучать, когда препарат будет выведен из организма, какое влияние он окажет на внутренние органы. Еще вопрос — он эффективно растворил тромб, но не будет ли эффекта фрагментации, когда тромб разваливается на маленькие кусочки, которые закупоривают другие сосуды? Без ответа на эти вопросы мы не можем выполнять и, тем более, расширять исследования.

Кроме того, быть может, существуют противопоказания — болезни, которые не позволят применять препарат или какие-то определенные состояния. Все это требует изучения. Поэтому нельзя говорить, что нами уже изобретена панацея, которую мы можем завтра использовать.

Когда планируется начать клинические испытания и сколько они займут времени?

Иван Дуданов: Очень непростой вопрос, есть юридические аспекты. Также надо просчитать все варианты развития событий в зависимости от поведения препарата в теле человека.

Кроме того, надо учитывать, что в ходе клинических испытаний однозначно будут использованы гласные формы привлечения добровольцев. Необходимо получать согласие пациентов на участие в эксперименте, создавать группы пациентов, дифференцированные по виду патологии, ее тяжести и так далее. Также необходимо длительное наблюдение пациентов во времени, изучение отдаленных результатов.

Владимир Виноградов: Сроки зависят не только от нас: мы готовы начать и предоставить все, что мы можем, еще вчера. Но тут, как правильно говорит коллега, вопрос юридический. К тому же тут надо понимать специфику мирового фармацевтического рынка, она связана с тем, что разработка лекарственного препарата — всегда очень рискованное дело. Если тот или иной фармконцерн чувствует, что проект очень рискованный, то привлечь его в качестве инвестора крайне сложно. Мы ищем партнеров, рассматриваем вариант государственно-частного партнерства, мы готовы найти тех, кто сможет создать необходимую магнитную установку.

Сейчас мы ведем переговоры, и большинство наших переговоров с европейскими компаниями. Но сказать, что в нас завтра придут вкладывать деньги, мы, увы, не можем. Мы в активном поиске инвестора, который помог бы нам реализовать и клинические исследования, и создание установки. Клинические испытания займут минимум пять лет.