Работа иммунной системы — чрезвычайно сложный процесс, механизм работы которого до сих пор далеко не полностью изучен учеными. Какие белки отвечают за иммунный ответ организма, можно ли сделать организм генетически невосприимчивым к любым болезнетворным бактериям или хотя бы к части из них? Все эти вопросы пытаются решить биологи и генетики во всем мире.

Чтобы понять механизм работы иммунитета ученые проводят эксперименты — исследуют популяции мышей, у представителей которых в результате долгого целенаправленного скрещивания не работают те или иные гены. Если подобное «отключение» (генетики и биоинформатики называют его нокаут) того или иного гена приводит к изменению в работе иммунной системы — значит, он имеет непосредственное для нее значение.

Жизнедеятельность клеток и листериоз

Международная группа ученых провела исследование мышей, у которых подобным способом были «отключены» два гена, ответственные за выработку двух белков — Beclin 1 и FIP200. Причем нокаут был проведен не во всем организме животного, а только в миелоидных (подтип иммунных клеток) клетках мышей. Эти белки участвуют в процессе аутофагии, то есть утилизации клеткой молекул и органелл, возникающих в процессе ее жизнедеятельности. Выяснилось, что это «отключение» сделало животных практически совсем не восприимчивыми к бактерии Listeria monocytogenes, вызывающей опасное заболевание листериоз. Это заболевание поражает нервную систему и без правильного лечения может привести к летальному исходу.

«Listeria monocytogenes — это такая бактерия, которая делится внутри клетки, — рассказывает соавтор исследования, аспирант Университета ИТМО, сотрудник международной научной лаборатории «Компьютерные технологии» Константин Зайцев. — Мы обнаружили, что если нарушена работа генов, отвечающих за Beclin 1 или FIP200, то внезапно мышки сами справляются с инфекцией и хорошо выживают после инфекции».  

Такой результат наблюдается за счет того, что иммунная система мышей с нокаутом в целом оказывается активирована постоянно, а не время от времени, в зависимости от внешних возбудителей, как у обычных мышей. Иммунные клетки оказываются в постоянно возбужденном состоянии, что позволяет мгновенно реагировать на появление в организме Listeria monocytogenes.  

«Макрофаги сидят внутри ткани и выполняют роль такого сторожа, который смотрит на внешние раздражители, может "кушать" бактерии, переваривать и представлять их остальной иммунной системе. В организме подопытных мышей такие клетки оказались в целом более активными, нежели у обычных животных», — поясняет Константин Зайцев.  

Кроме того, ученые подтвердили значение в иммунном ответе молекул интерферона гамма.

«Как происходит активация этих макрофагов? Для этого нужен интерферон гамма — это такая иммунная молекула, с помощью которой одни иммунные клетки "говорят" другим, что надо активироваться. Мы провели также нокаут рецепторов этой молекулы на поверхности клеток, и в этом случае ничего не происходит — мышки также заражаются листериозом», — добавил Зайцев.

За все приходится платить

Генная модификация на первый взгляд не приводит к фатальным последствиям для жизнедеятельности подопытных мышей — они нормально развиваются, растут, едят, размножаются. Однако это вовсе не значит, что отключение генов проходит для животных бесследно.

Как выяснилось в ходе экспериментов, другие инфекции, к примеру, вирус гриппа, все равно заражают подопытных мышей так же успешно, как и обычных. Также следует отметить, что, хотя подопытные мыши развивались практически так же, как и обычные, тем не менее они становились уязвимы для своей собственной иммунной системы.

«Постоянно работающая иммунная система — это палка о двух концах, — поясняет Зайцев. — Происходит много фонового воспаления. Иммунная система неслучайно находится в основном в покое. Мы не хотим, чтобы она реагировала на многие процессы, которые происходят в организме постоянно. Во многих других органах мышей, например, почках, легких или печени, мы также находили следы хронического воспаления»

Тем не менее, статья дает большой аналитический материал относительно участия белков Beclin 1 и FIP200 в иммунном ответе на попадание в тело болезнетворных микроорганизмов.

Статья: Ya-Ting Wang, Konstantin Zaitsev, Qun Lu, Shan Li, W. Timothy Schaiff, Ki-Wook Kim, Lindsay Droit, Craig B. Wilen, Chandni Desai, Dale R. Balce, Robert C. Orchard, Anthony Orvedahl, Sunmin Park, Darren Kreamalmeyer, Scott A. Handley, John D. Pfeifer, Megan T. Baldridge, Maxim N. Artyomov, Christina L. Stallings, Herbert W. Virgin. «Select autophagy genes maintain quiescence of tissue-resident macrophages and increase susceptibility to Listeria monocytogenes». Nature Microbiology, 2019. 10.1038/s41564-019-0633-0