Что делают клетки, когда им нечем дышать

Могут ли клетки «измерять» количество кислорода? Зачем им это нужно? И как они реагируют в зависимости от его содержания? Долгое время механизм адаптации животной клетки к различной концентрации кислорода в окружающей среде был не понятен. Ясность в эти вопросы внесли работы Питера Рэтклифа, Уильяма Келина-младшего и Грегга Семенцы, которые в 2019 году удостоились Нобелевской премии по физиологии и медицине за исследования этого механизма. Что значит эта работа для современной науки и какие возможности для разработки новых стратегий в борьбе с раком и другими болезнями она открывает, рассказывает Екатерина Умнякова, старший научный сотрудник ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». Лекция ученого состоялась накануне в Центральной библиотеке имени Лермонтова в рамках проекта «Нобелевка в Открытой гостиной 2019».

Почему мы не можем жить без кислорода

Все знают, что кислород — важный химический элемент для всего живого. В атмосфере содержится до 21% О2, и жизнь и для нас, и для животных, которые населяют нашу планету, без него фактически не представляется возможной.

Но почему мы без него не можем? Дело в том, что под воздействием этого важнейшего газа происходит конвертирование энергии. Насколько бы полезной и вкусной ни была наша еда, мы не можем использовать ее, не преобразовав в те формы, благодаря которым мы «расплатимся» за энергетические процессы внутри нас. Грубо говоря, наши клетки не умеют воспринимать еду, которую мы видим у себя на столе. Они могут получать энергию в форме молекулы АТФ (аденозинтрифосфат). Это, своего рода, энергетическая валюта нашего организма — все в итоге сводится к ней. Наш организм получает энергию в виде этой молекулы. И чтобы осуществить какие-то процессы, тоже затрачивается АТФ.

Под действием кислорода происходит выработка большого количества АТФ. Без кислорода это тоже возможно, но этот процесс идет гораздо менее эффективно и этого не хватит, чтобы обеспечить нашу жизнедеятельность. Да, конечно, есть много живых организмов, которым кислород не нужен — они нашли для себя другой окислитель, который можно использовать, и прекрасно себя чувствуют. Мы так не умеем, и я думаю, вряд ли когда-либо сумеем.

Без АТФ невозможно существование клеток, поэтому давно было понятно, что каким-то образом они должны реагировать на недостаток кислорода. Но до работ Питера Рэтклифа, Уильяма Келина и Грегга Семенцы было неясно, как именно наши клетки понимают, что в какой-то момент кислорода в среде становится недостаточно. Примечательно, что эти ученые представляют довольно разные области. Но, работая в своих направлениях, они параллельно пришли к одному и тому же и смогли изучить эти механизмы.

Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине Уильям Келин-младший, Питер Рэтклиф и Грегг Семенца. Источник: nobelprize.org
Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине Уильям Келин-младший, Питер Рэтклиф и Грегг Семенца. Источник: nobelprize.org

С чего все началось

Как известно, в эритроцитах находится гемоглобин, и именно он связывает кислород и доставляет его к тканям. Но здесь необходимо упомянуть о таком гормоне, как эритропоэтин. Он выбрасывается в кровь почками (некоторым образом его могут синтезировать также клетки печени) и служит сигналом для организма, чтобы вырабатывалось большее количество эритроцитов. Это, в свою очередь, приводит к тому, что ткани и клетки больше снабжаются кислородом.

Исследователи, которым была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2019 году, как раз изучали, как происходит образование этого гормона в организме, а именно — в каких случаях запускается его синтез. Грегг Семенца обнаружил регуляторный элемент — энхансер (небольшой участок ДНК, который после связывания с ним факторов транскрипции стимулирует транскрипцию с основных промоторов гена или группы генов — прим.ред.), который усиливает производство эритропоэтина. Параллельно такую работу проводил и Питер Рэтклиф.

Послебыло обнаружено, что именно с этим регуляторным элементом связывается какой-то белковый фактор, Грег Семенца назвал его HIF-фактор (Hypoxia-inducible factor). Далее выяснилось, что этот белок на самом деле не один. HIF состоит из двух частей: HIF-alpha, содержание которого зависит от концентрации кислорода, и HIF-beta, содержание которого не зависит от концентрации кислорода.

Таким образом, ученые обнаружили, что есть последовательность, с которой связывается регуляторный фактор и которая запускает гены в ответ на недостаток кислорода. В дальнейшем они показали, что это касается не только эритропоэтина, этот процесс запускается повсеместно, поскольку всем клеткам жизненно важно отвечать на недостаток кислорода.

Гемы белка гемоглобина. Источник: shutterstock.com
Гемы белка гемоглобина. Источник: shutterstock.com

«Миксер для белков», «метки смерти» и HIF: как наш организм запускает или не запускает программу по выживанию

В наших клетках есть специальная молекулярная машина — протеасома. Фактически она работает как «миксер для белков»: обнаруживается белок, который по каким-то причинам уже не нужен, он получает «метки смерти» (не каждый белок отправляется в «миксер»), после в протеасоме его размолачивает на последовательности, и далее из этих аминокислот можно построить уже что-то другое. Уильям Келин обнаружил, что, когда кислорода достаточно, с HIF-alpha так и происходит.

Стоит отметить, что до исследования, связанного с HIF, Уильям Келин работал с другим объектом: он занимался исследованием довольно редкого синдрома под названием болезнь Гиппеля–Линдау. Ученый обнаружил, что при нарушении работы гена VHL (Von Hippel–Lindau) запускалось образование различных опухолей, как правило, это были опухоли спинного, головного мозга. Таким образом стало понятно, что этот ген очень важен для того, чтобы опухоли не развивались.

Также в процессе исследования обнаружилось, что в организме людей, у которых была нарушена работа белка, кодируемого этим геном, также было много различных продуктов, которые запускают фактор HIF. То есть он есть у них в больших количествах, и при этом никуда не убирается организмом, даже несмотря на нормальное количество кислорода в среде. Это натолкнуло на мысль, что VHL и HIF связаны. Эту загадку ученые разгадывали уже совместно, и вот к чему они пришли.

Если в среде недостаточно кислорода, то HIF-фактор уходит в ядро и связывается с той самой регуляторной последовательностью, которую обнаружил Грегг Семенца. Таким образом, запускается работа генов, которые нужны при ответе на гипоксию – низкое содержание кислорода в среде.

В случае же нормального содержания кислорода HIF-alpha разрушается. Как это происходит? Этот фактор имеет две аминокислоты, которые в присутствии кислорода и фермента пролилгидроксилазы преобразуются. В этом процессе задействованы очень сложные химические реакции, которые были расшифрованы этими тремя учеными. После этого, если у HIF-alpha появляются две этих гидроксильные группы, он может взаимодействовать с белком VHL. VHL-белок, в свою очередь, позволяет «меткам смерти» прикрепиться к фактору HIF1-alpha, и это, в свою очередь, отправляет его на разрушение в протеасому. Так что при нормальном содержании кислорода этот фактор не работает. И действительно, зачем? Ведь в этом случае не нужно отвечать на гипоксию и экстренно запускать программу по «выживанию».

Что еще показали ученые

Какие еще гены, помимо эритропоэтина, регулируются этим фактором? Это гены, которые запускаются при ангиогенезе, то есть при образовании и росте сосудов. Кроме того, это характерно для всех ферментов, которые участвуют в метаболизме. И наконец, это те гены, которые тем или иным образом способствуют выживанию или, наоборот, смерти клетки.

При активации генов, которые находятся под контролем фактора HIF-alpha, происходит усиление процессов гликолиза: глюкоза расщепляется, что в итоге дает нам энергию, или, иными словами, ту самую АТФ, которая нужна клетке. В нормальных условиях клетка может получить 36 молекул, а без кислорода — всего лишь две. То есть в таких условиях гены под контролем HIF-фактора пытаются сделать хоть что-то.

Дифференцировка клеток, превращение здоровых клеток в опухолевые. Источник: shutterstock.com
Дифференцировка клеток, превращение здоровых клеток в опухолевые. Источник: shutterstock.com

HIF-фактор может служить защитой от гибели клетки, если организм находится в условиях гипоксии короткое время. Но, если процесс хронический, они, напротив, запускают гибель клетки.

На что могут повлиять эти открытия на практике

На практике эти результаты открывают новые возможности по дальнейшему изучению адаптации организма к условиям, для которых характерно низкое содержание кислорода. Это не только высокогорье или морские глубины, но и космос.

Кроме того, это может стать причиной серьезного пересмотра патогенеза многих заболеваний. Учитывая новые знания, можно более эффективно лечить заболевания, связанные с нарушением снабжения органов и тканей кислородом. Можно также улучшить состояния пожилых людей, которые не могут в полной мере ответить на гипоксию тканей.

И наконец, HIF-фактор является сегодня довольно перспективной мишенью для исследователей, которые изучают способы блокирования роста опухолей. Уже обнаружено, что этот фактор бывает чрезвычайно активен в опухолевых клетках. Это приводит к тому, что опухоль прекрасно живет и развивается, обрастает новыми сосудами, которые питают ее кислородом. Ученые предположили, что, если блокировать этот фактор, мы сможем либо убить опухоль, либо хотя бы ослабить ее, предотвратить метастазирование. И сейчас разрабатываются ингибиторы для того, чтобы предотвратить действие HIF-фактора и попытаться сделать опухоли более уязвимыми.

Редакция новостного портала
Архив по годам:
Пресс-служба