Борьба за место под солнцем

Рак — одна из основных причин смертности в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году онкологические заболевания унесли жизни почти 10 миллионов человек. Сегодня продолжают разрабатываться новые способы лечения, которые в перспективе позволят справиться с большинством онкологических заболеваний. Но главным условием успеха терапии остается ранняя диагностика рака.

Один из наиболее распространенных методов лечения онкологических заболеваний на сегодня ― химиотерапия. При таком способе клетки опухоли разрушаются химическими веществами. Лекарство подается в организм пациента при помощи таблеток, инъекций или капсул.

Для большинства пациентов с распространенными формами рака химиотерапия считается основным методом лечения, который дает максимальную возможность длительное время сдерживать болезнь. Но у этого способа есть побочные эффекты ― поскольку химиотерапевтические препараты действуют на весь организм (например, на все клетки на определенной стадии развития), повреждаются не только злокачественные, но и здоровые клетки пациента. Это приводит к тому, что у человека, который перенес химиотерапию, снижается масса тела, выпадают волосы, а также может возникнуть тошнота, рвота, утомляемость, развиться анемия и другие состояния.

По словам доцента Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО Антона Муравьева, одно из решений, которое может помочь снизить негативные эффекты от химиотерапии, ― разработка лекарств с более низкой токсичностью к здоровым линиям клеток. Кроме того, специалистам необходимо понять, как подавить защиту раковых клеток от апоптоза.

Апоптоз — это механизм программируемой клеточной смерти. В норме он позволяет вовремя заменить отработавшие клетки новыми и тем самым предотвратить появление генетического материала с мутациями. Но если в ДНК клетки все-таки возникает мутация, клетка может стать раковой и будет сопротивляться апоптозу, становясь практически бессмертной. Задача ученых — нарушить механизм защиты клетки от апоптоза, не задействуя при этом здоровые клетки.

«Раковые клетки похожи на сорняки. Они борются за место под солнцем и мешают расти полезным растениям. Если выкопать не все корни сорняков, через некоторое время они появятся снова. Также и раковые клетки. Они быстро делятся, замещают здоровые клетки и обладают механизмом защиты от апоптоза. В итоге раковые клетки становится бессмертными. Поэтому важно создать соединения, которые подавят их защиту и заставят их погибнуть. При этом они должны воздействовать только на опухоль и быть безопасными для здоровых клеток», — объяснил Антон Муравьев.

Молекулярные «чаши с виноградом»

Чтобы решить эту задачу, ученые Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО и Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН синтезировали противоопухолевые соединения с разной геометрией и химико-биологическими свойствами. В итоге исследователи получили девять молекулярных структур.

Синтезированные соединения состоят из двух частей и внешне напоминают чаши с выпадающими из них гроздьями винограда. В качестве «чаши» ученые выбрали нетоксичные макроциклические молекулы каликсаренов. Это набор молекул из соединенных между собой звеньев фенола и формальдегида, отсюда и схожесть с чашами. Польза такой конструкции в том, что к ним можно «присоединить» любые другие молекулы и таким образом управлять их проникновением клетку. К «чашам» исследователи присоединили «гроздья винограда» — молекулы пиразола. Они способны связываться с ДНК клеток, что может запускать механизм апоптоза.

По словам Антона Муравьева, подходы к синтезу таких соединений были совместно разработаны учеными петербургского ИТМО, казанского Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова и Университета Ист-Англии. Исследование продолжалось более пяти лет.

Как всё работает

Девять полученных соединений проверили на противораковую активность. Для этого их по отдельности нанесли на здоровые клетки печени и легкого и раковые клетки из шейки матки, легкого, простаты. В итоге три соединения показали наилучший результат. Они уничтожили раковые клетки, поразившие шейку матки, и сохранили жизнеспособность здоровых клеток.

«В конце первой фазы своего жизненного цикла клетка проверяет наличие повреждений в ДНК. Если в генном материале есть ошибки, рост клетки останавливается и высвобождаются специальные вещества для исправления мутаций внутри клетки. Если ничего не получается, запускается механизм программируемой клеточной смерти. Если клетка опухолевая, она сопротивляется смерти, и тогда на помощь приходят наши соединения. Они воздействуют на ДНК раковой клетки и запускают апоптоз, который заставляет клетку самоуничтожиться», — пояснил Антон Муравьев.

По словам исследователей, созданные противоопухолевые соединения обладают двумя преимуществами.

Избирательность. Соединения подавляют только раковые клетки, оставляя нетронутыми здоровые. Дополнительный эксперимент показал, что спустя 24 часа у обработанных соединениями раковых клеток запустился механизм апоптоза, который заставил их самоуничтожиться, а здоровые и мертвые клетки не изменились. Результаты теста сравнили с действием популярного противоопухолевого препарата доксорубицин. Последний подавляет как раковые, так и здоровые клетки.

Низкая токсичность. Разработанные соединения безопасны для организма. Это подтвердили результаты двух экспериментов. В первом опыте противораковые соединения не вызвали гемолиз — разрушение эритроцитов в крови человека. Во время второго опыта соединения ввели здоровым мышам, чтобы узнать летальную дозу.

Что дальше

По словам Антона Муравьева, дальше группа исследователей планирует проверить in vivo активность соединений, введя их в организм больных раком мышей, или на клеточных культурах других видов опухолей. Но сейчас важнее всего протестировать противораковые соединения на мутагенность. Это позволит понять, вызывают ли они мутации и побочные эффекты в здоровых клетках.

«С помощью расчетов мы показали, что наши соединения не приводят к мутации молекул ДНК. На следующем этапе мы хотим проверить этот факт экспериментально. Это важно, чтобы понять, что будет с организмом при долговременной химиотерапии и возникнут ли при этом побочные эффекты», — отметил Антон Муравьев.

Работа поддержана Российским научным фондом (проект № 21-73-10185).

Статья: Anton Muravev, Alexandra Voloshina, Anastasia Sapunova, Farida Gabdrakhmanova, Oksana Lenina, Konstantin Petrov, Sergey Shityakov, Ekaterina Skorb, Svetlana Solovieva, Igor Antipin. Calix[4]arene–pyrazole conjugates as potential cancer therapeutics (Bioorganic Chemistry, 2023).