С точки зрения химии все мы живем в мире постоянных межмолекулярных взаимодействий. Процесс заварки чая, переваривание еды в нашем организме, жесткость нового вида пластика — все это зависит от характера взаимодействий отдельных молекул и атомов между собой. Проблема заключается в том, что современные методы квантовой химии не позволяют полностью и точно описывать характеристики межмолекулярных взаимодействий.

«У нас есть уравнение Шредингера, которое нужно для того, чтобы описать любую квантовую систему, — рассказывает научный сотрудник химико-биологического кластера Университета ИТМО Иван Чернышoв. — Решение этого уравнения в точном виде невозможно. Квантовая химия — это та область квантовой механики, которая посвящена приближенному решению этого уравнения для химических систем, однако есть проблема. Приближенные методы очень хорошо работают, когда мы описываем поведение отдельных молекул, однако, когда дело доходит до межмолекулярных взаимодействий, то возникают большие погрешности. Если пытаться увеличить точность расчетов, то стремительно растет время для вычислений — так, что на решение требуется огромное время работы суперкомпьютеров».

Между тем, на современном уровне науки ученым важно уметь точно оценивать энергию межмолекулярных взаимодействий. Это знание позволяет понять, как влияют молекулы лекарства на клетки организма или как устроены новые материалы для органической электроники. Небольшие изменения в характере взаимодействия между молекулами могут сделать разработку очень эффективной, или, наоборот, крайне неконкурентоспособной.

Химики нашли выход: чтобы определить, насколько то или иное взаимодействие определяет строение и свойства системы, они стали использовать принцип эффективного размера атомов, или, как их называют, Ван-дер-Ваальсовых радиусов. В этой концепции предполагается, что сближение атомов из разных молекул на расстояние меньше некоторого свидетельствует о важности соответствующего взаимодействия, в противном случае им можно пренебречь.

«В какой-то момент было решено, что взаимодействие между молекулами важно там, где расстояние между атомами достаточно маленькое, — поясняет Чернышов. — Но как найти конкретное значение? Ученый Лайнус Полинг придумал следующий подход: давайте возьмем молекулярные кристаллы, для которых доступно огромное количество экспериментальных данных по их геометриям, посмотрим на расстояния между атомами в разных молекулах, найдем их среднее значение и получим некий условный размер атома — Ван-дер-Ваальсов радиус. Если расстояние между двумя атомами меньше суммы этих радиусов, то атомы находятся достаточно близко, чтобы взаимодействие между ними было достаточно сильным, чтобы его учитывать».

Однако из-за особенностей методики определения этих Ван-дер-Ваальсовых радиусов их значения оказываются занижены на 10-15%. В результате в анализ химических систем зачастую закрадываются ошибки — многие важные взаимодействия отбрасываются как незначительные, что делает работу исследователей менее эффективной.

«Эта ошибка возникает из несовершенства метода определения усредненного расстояния между атомами в разных молекулах, — говорит исследователь. — У нас есть огромное количество экспериментальных данных, условно говоря, все возможные варианты взаимодействия некоторых двух атомов из разных молекул — суммарно миллионы случаев. Если построить на основе этих данных график распределения межатомных дистанций, то мы видим, что он выглядит как быстро растущая горка, определяемая случайными парами атомами, в начале которой имеется небольшой горб — так называемый Ван-дер-Ваальсов пик, свидетельство межатомного притяжения. Центр этого пика соответствует оптимальному расстоянию между атомами, однако его положение не всегда удается найти, только лишь для некоторых видов атомов. В результате в качестве среднего расстояния берется положение полувысота Ван-дер-Ваальсова пика — приближенный метод, занижающий искомую величину более чем на 10%».

«За лесом не видно деревьев»

Группа ученых Университета ИТМО в сотрудничестве с сотрудниками ИнЭОС РАН предложила новый метод статистического анализа, который позволяет точнее определять размер атомов, а следовательно, точнее рассчитывать, какое из межмолекулярных взаимодействий имеет значение, а каким можно пренебречь.

«Мы придумали способ, позволяющий построить график для определения Ван-дер-Вальсовых радиусов более эффективно, чтобы Ван-дер-Ваальсов пик, отвечающий за межмолекулярные взаимодействия, был явно виден. Из всей массы данных о взаимодействии двух атомов мы выделяем только “прямые” взаимодействия, отсекая всевозможные случайные контакты. Для этого мы представляем все атомы как шарики и отбираем только те пары, линию между центрами которых не пересекает никакой другой атом. Другими словами, центры двух атомов должны находиться на “линии взгляда”. Так мы отсекаем случайные контакты, которые только вносят неразбериху в расчеты. Применив этот метод, мы получили очень “чистые” графики, где отчетливо виден Ван-дер-Ваальсов пик, показывающий среднее расстояние между атомами, на котором резко падает сила взаимодействия, то есть эффективный размер атома», — поясняет соавтор исследования.

Несмотря на то, что российские ученые предложили для решения сложнейшей задачи из мира квантовой химии сравнительно простой статистический метод, он позволяет получать достаточно точные данные, необходимые для оценки размеров атомов, молекул, для оценки характера межмолекулярных взаимодействий, что очень важно для современных приложений.

«Самый простой пример — сейчас активно исследуются взаимодействия между лекарством и целевым белком в организме, — поясняет Иван Чернышов. — Представьте, что у вас есть хорошая лечебная молекула, которая показала свою эффективность, однако для реального применения ее нужно улучшить, что-то в ней поменять, усилив связывание с активным центром. Для этого нужно понять, какие межмолекулярные взаимодействия при связывании лекарства с белком важны, а какие нет. Для этого вы берете Ван-дер-Ваальсовы радиусы и смотрите, какие из наблюдаемых вами взаимодействия в структуре связанного белка важны, а какими можно пренебречь. Но стандартные значения радиусов, используемые на сегодняшний день, определялись эмпирически и непонятно чему соответствуют, что может сказываться на точности предсказания для новых систем. Наш метод позволяет значительно увеличить точность подобных предсказаний».

Исследование россиян так впечатлило редакцию научного журнала ChemPhysChem, что его решено было вынести на обложку очередного номера. Как считают авторы, это произошло не только ввиду высокой значимости работы для конкретных приложений, но и потому, что данное исследование является хорошей иллюстрацией того, насколько аккуратно стоит использовать результаты, полученные путем анализа больших данных.

«Наша статья является очень красивой иллюстрацией того, что увеличение количества данных не всегда приводит к улучшению точности построенной на них модели. В первую очередь, важна правильная обработка этих данных, — подытоживает Чернышов. — Обложка журнала, выбранная редакцией, как раз и отражает эту главную мысль нашего исследования, которую можно выразить крылатой фразой "за лесом не видно деревьев". Не всегда важно, сколько вы соберете данных, важно понять, что они значат. Ведь Ван-дер-Ваальсовы радиусы, рассчитанные старым методом, приблизительно и с погрешностями, сейчас входят в базовые учебники по химии, эти цифры пишут на многих изданиях таблицы Менделеева. Большинство химиков забыли, что стандартные радиусы были определены с некой степенью условности и, как следствие, ошибкой, и делали на их основе важные выводы, где подобная погрешность может отразиться на результате, а оказывается, что все немного иначе».

Статья: Ivan Yu. Chernyshov Dr. Ivan V. Ananyev Prof. Dr. Evgeny A. Pidko, Revisiting van der Waals Radii: From Comprehensive Structural Analysis to Knowledge‐Based Classification of Interatomic Contacts (ChemPhysChem 5/2020), 2020 doi.org/10.1002/cphc.202000090

Изображение на обложке статьи: исследование ученых Университета ИТМО на обложке журнала ChemPhysChem. Источник: onlinelibrary.wiley.com