Применение генной терапии считается одним из перспективных способов борьбы с онкологическими заболеваниями, однако существующие методики далеки от совершенства. Они зачастую не могут отличить раковую клетку от здоровой и с трудом могут взаимодействовать с целевыми РНК-последовательностями, свернутыми во вторичную структуру.
Для решения этих проблем ученые, в том числе российская группа из Университета ИТМО во главе с профессором Дмитрием Колпащиковым, предложила специальные наномашины. Механизм их действия основан на использовании особых молекул – дезоксирибозимов, которые могут специфично взаимодействовать с целевыми РНК: связывать, раскручивать и разрезать. По задумке ученых наномашина должна распознавать ДНК-онкомаркеры (последовательности нуклеотидов, специфичные для рака) и образовывать комплекс, способный расщеплять матричную РНК жизненно важных генов с высокой селективностью, что впоследствии должно вызывать апоптическую смерть раковых клеток.
Исследователи протестировали работоспособность ДНК-наномашин в модельном эксперименте и убедились, что они способны более эффективно разрезать сложенные во вторичную структуру молекулы РНК, чем исходные дезоксирибозимы. Было показано, что особая конструкция ДНК-наномашины позволяет расщеплять целевые РНК только в присутствии ДНК онкомаркера, а применение РНК-расплетающих рук вносит значительный вклад в эффективность работы ДНК-машины. Также ученые установили, что наномашина может ингибировать рост раковых клеток, однако в клеточных экспериментах не наблюдалось высокой специфичности. Исследователи связывают данный результат с возможным неудачным выбором целевой РНК мишени и низкой стабильностью ДНК структур в клетке.
Разработанный подход принципиально отличается от используемых ранее. Известные геннотерапевтические препараты направлены на подавление экспрессии онкомаркеров. Однако в этой работе ученые нацелились на матричную РНК жизненно важных генов, а раковый маркер использовали в качестве активатора ДНК конструкции. Это позволит применять ДНК-наномашину для лечения любого типа рака, при помощи новых ДНК-онкомаркеров для активации расщепления целевых молекул.
Таким образом, применение разработанной ДНК-наномашины открывает новые пути для терапии раковых заболеваний. Однако для его непосредственного применения в терапии необходимо провести еще большое количество экспериментов.
«Сейчас мы пробуем вводить в конструкцию новые функциональные единицы для более эффективного распознавания онкомаркеров и занимаемся оптимизацией ДНК-наномашины на различных РНК-мишенях. Для улучшения эффективности и селективности наших конструкций в клеточных условиях мы занимаемся подбором новых РНК-мишеней и изучаем стабильность ДНК-наномашин в клетках, которую мы планируем улучшить путем известных химических модификаций», – комментирует Дарья Недорезова, студент 2 курса магистратуры Химико-биологического кластера, сотрудник международной лаборатории SCAMT Университета ИТМО.
Статья: Towards DNA Nanomachines for Cancer Treatment: Achieving Selective and Efficient Cleavage of Folded RNA. Dmitry M Kolpashchikov et al. Angewandte Chemie. 28 January, 2019.
